quarta-feira, 7 de setembro de 2016

Leishmaniose - Diagnóstico e tratamento de leishmaniose

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A leishmaniose é causada por espécies de Leishmania. As manifestações incluem síndromes cutâneas, mucosas e viscerais. A leishmaniose tegumentar causa lesões crônicas de pele que variam de indolor até nódulos de grandes úlceras que podem persistir por meses ou anos, mas eventualmente podem curar. A leishmaniose mucosa afeta tecidos da nasofaringe e pode causar mutilação bruta do nariz e paladar. A leishmaniose visceral provoca febre irregular, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e hipergamaglobulinemia policlonal com alta mortalidade em pacientes não tratados. O diagnóstico é feito através da demonstração de parasitas em esfregaços ou culturas, e cada vez mais se usam ensaios baseados em PCR, em centros de referência. O teste sorológico pode ser útil no diagnóstico de leishmaniose visceral mas não se torna útil para leishmaniose cutânea. Tratamento da leishmaniose visceral faz-se com anfotericina B lipossomal. Alternativas incluem anfotericina B desoxicolato, compostos de antimônio pentavalente (estibogluconato de sódio, meglumina antimoniato) e miltefosine. Uma variedade de tratamentos tópicos e sistémicos estão disponíveis para a leishmaniose cutânea, dependendo da espécie causadora e das manifestações clínicas.


Etiologia de leishmaniose

Leishmaniose está presente em áreas dispersas por todo o mundo. A infecção humana é causada por 20 espécies de Leishmania sp que são morfologicamente indistinguíveis mas podem ser diferenciadas por análise laboratorial.
Promastigotas de Leishmania são transmitidas por moscas da areia (Phlebotomus sp, Lutzomyia sp) a vertebrados hospedeiros. Flebotomíneos Vector ficam infetados por morder os seres humanos ou animais infetados. Os reservatórios animais variam com a Leishmania sp e localização geográfica, e incluem cães, roedores, caninos e outros animais. No subcontinente indiano, os seres humanos são o reservatório de L. donovani. Raramente, a infecção é transmitida por transfusão de sangue, agulhas compartilhadas, congenitamente, ou sexualmente.


Causas de leishmaniose

Após a inoculação por uma mosca da areia, promastigotas são fagocitadas por macrófagos de acolhimento dentro dessas células e transformam-se em amastigotas.
Os parasitas podem permanecer localizados na pele ou espalhar-se para os órgãos internos ou para a mucosa da nasofaringe, resultando em 3 formas clinicas principais de leishmaniose:
  • Cutânea
  • Mucosa
  • Visceral
Na leishmaniose cutânea, os agentes causadores são L. major e L. tropica no sul da Europa, Ásia e África; L. mexicana e espécies afins no México e América Central e do Sul; e L. braziliensis e espécies afins na América do Sul e Central. Casos ocorreram entre os militares norte-americanos que servem no Iraque e no Afeganistão e entre os viajantes para áreas endêmicas da América Central e do Sul, Israel e outros lugares. Extraordinariamente, L. braziliensis espalha-se amplamente na pele, causando a leishmaniose cutânea disseminada.

A leishmaniose mucosa (espundia) é causada principalmente pela L. braziliensis, mas ocasionalmente por outros tipos de Leishmania sp. Pensa-se que os parasitas se possam espalhar a partir da lesão cutânea inicial através dos vasos linfáticos e sangue para os tecidos da nasofaringe. Tipicamente, os sintomas e sinais de leishmaniose mucosa desenvolvem-se meses a anos após o aparecimento da lesão da pele.

A leishmaniose visceral (calazar, febre Dumdum) é normalmente causada por L. donovani ou L. infantum/chagasi e ocorre na Índia, na África (em particular no Sudão), na Ásia Central, bacia do Mediterrâneo, América do Sul e Central, e raramente na China. A maioria dos casos ocorre no nordeste da Índia. Os parasitas difundem-se a partir do local da picada da mosca de areia na pele para os nódulos linfáticos regionais, baço, fígado e medula óssea, causando sintomas. As infecções subclínicas são comuns; apenas uma minoria de pacientes infetados desenvolve a doença visceral progressiva. A infecção sintomática com L. infantum/chagasi é mais comum entre crianças do que adultos. A leishmaniose visceral é uma infecção oportunista em pacientes com AIDS ou outras condições imunocomprometedoras.


Sintomas e Sinais de leishmaniose

Na leishmaniose cutânea, uma lesão de pele bem demarcada desenvolve-se no local de uma picada de mosca de areia, geralmente dentro de várias semanas a meses. Múltiplas lesões podem ocorrer após várias picadas infecciosas ou com a propagação metastática, sendo que, a sua aparência varia. Muitas vezes, a lesão inicial é uma pápula que amplia lentamente, com ulcera central e que desenvolve uma borda elevada e eritematosa, onde os parasitas intracelulares ficam concentrados. Normalmente, as úlceras são indolores e não causam sintomas sistêmicos, a menos que existam infecções secundárias. Geralmente, as lesões curam espontaneamente depois de vários meses, mas podem persistir por anos e deixar uma cicatriz deprimida, tipo queimação. O curso depende do tipo de Leishmania sp e do estado imunológico do hospedeiro.
A leishmaniose cutânea difusa, uma síndrome rara, resulta em lesões de pele nodular generalizadas semelhantes aos de hanseníase virchowiana.
A leishmaniose mucosa começa com uma úlcera cutânea primária. Esta lesão cura espontaneamente, mas as lesões progressivas da mucosa desenvolvem-se meses ou anos mais tarde. Tipicamente, os pacientes têm congestão nasal, secreção e dor. Ao longo do tempo, a infecção pode progredir, resultando em mutilação do nariz, boca, ou face.
Na leishmaniose visceral, as manifestações clínicas costumam desenvolver-se gradualmente ao longo de semanas a meses após a inoculação do parasita, mas também pode ocorrer uma condição aguda. Febre irregular, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e hipergamaglobulinemia policlonal com uma albumina invertida também podem ocorrer. Nalguns pacientes, existem picos de temperatura duas vezes por dia. As lesões de pele cutâneas raramente ocorrem. Emagrecimento e morte ocorrem dentro de meses a anos em pacientes com infecções progressivas. Aqueles que apresentam infecções assintomáticas ou de auto-resolução, assim como os sobreviventes (após tratamento bem sucedido) são resistentes a outros ataques, a menos que a imunidade mediada por células seja prejudicada (por exemplo, por SIDA). A recidiva pode ocorrer anos após a infecção inicial.
Pós leishmaniose dérmica kala-azar (PKDL) pode desenvolver-se após o tratamento para a leishmaniose visceral em pacientes no Sudão e na Índia, sendo caracterizada por lesões cutâneas planas ou nodulares que contêm diversos parasitas. Estas lesões desenvolvem-se no final ou no prazo de 6 meses de terapia nos pacientes no Sudão e 1 a 2 anos mais tarde em pacientes na Índia. As lesões persistem desde alguns meses a um ano, na maioria dos pacientes no Sudão, mas pode durar por muitos anos em pacientes na Índia.
Pensa-se que pós leishmaniose dérmica kala-azar possa ser um reservatório para a propagação da infecção nesses países


Diagnóstico de leishmaniose

O diagnóstico de leishmaniose pode incluir:
  • A microscopia de luz de amostras de tecido, preparações Touch, aspirações e quando disponíveis, os ensaios baseados em PCR
  • Para a leishmaniose visceral, teste de níveis de anticorpos
  • Para a leishmaniose cutânea e mucosa, teste de pele
  • Cultura
Um diagnóstico definitivo é feito através da demonstração de organismos em esfregaços corados com Giemsa, através do isolamento de Leishmania em culturas, ou por ensaios baseados em PCR de aspirados a partir do baço, medula óssea, fígado ou linfonodos em doentes com leishmaniose visceral, ou biópsia, aspirados ou preparações de toque de uma lesão de pele. Os parasitas são normalmente difíceis de encontrar ou isolar em biópsias de lesões da mucosa. Organismos causadores da leishmaniose cutânea simples podem ser diferenciados a partir daqueles que são capazes de causar leishmaniose mucosa, com sondas específicas de ADN ou por análise de parasitas em cultura.

Testes sorológicos podem ajudar a diagnosticar leishmaniose visceral; e altos níveis de anticorpos para um antigénio de Leishmania recombinante (rK39) estão presentes na maioria dos pacientes imunocompetentes com leishmaniose visceral. Os anticorpos podem estar ausentes em pacientes com AIDS ou outras condições imunocomprometedoras. Testes sorológicos para deteção de anticorpos leishmanicidas não são úteis no diagnóstico de leishmaniose cutânea.


Tratamento para leishmaniose

O tratamento para leishmaniose pode incluir:
  • Anfotericina B lipossomal
  • Compostos de antimônio pentavalente (estibogluconato de sódio, antimoniato de meglumina)
  • Medicamentos alternativos (por exemplo, anfotericina B, azoles, miltefosine, paromomicina tópica)
As medidas de suporte (por exemplo, uma nutrição adequada, transfusões, antibióticos para infecção bacteriana secundária) podem ser necessárias para pacientes com leishmaniose visceral. A cirurgia reconstrutiva pode ser necessária se a leishmaniose mucosa distorcer grosseiramente o nariz ou boca, mas a cirurgia deve ser adiada por 12 meses após quimioterapia bem-sucedida, para evitar a perda de enxertos por causa de recaídas. Nesta forma de leishmaniose, ocorrem frequentemente recaídas, assim como na forma visceral, em pacientes com AIDS. O tratamento com terapia anti-retroviral pode reduzir o risco de recaída.
As drogas são dadas com base na síndrome clínica, espécie infetante, padrão de resistência, e localização geográfica.


Tratamento de leishmaniose cutânea

O tratamento pode ser tópico ou sistémico, dependendo da lesão e do organismo.
O tratamento tópico é uma opção para lesões menores e sem complicações. Injecção intralesional de estibogluconato de sódio tem sido utilizada há muitos anos para leishmaniose cutânea simples na Europa e na Ásia. Outras opções incluem a terapia tópica de calor, que requer um sistema especializado para administração, e crioterapia. Estas podem ser dolorosas e apenas se tornam práticas quando usadas para tratar pequenas lesões. Paromomicina tópica é usada como uma pomada que contém 15% paromomycin e 12% de cloreto de metilbenzetónio em parafina branca macia.

A terapia sistêmica é usada em pacientes que estão infetados por L. braziliensis ou organismos associados ou relacionados com leishmaniose mucosa; que têm lesões múltiplas e grandes, que se tornam generalizadas ou desfigurantes; ou cuja imunidade mediada por células fica comprometida. Antimoniato de meglumina (antimônio pentavalente) é utilizado na América Latina. Os efeitos adversos incluem náuseas, vômitos, mal-estar, amilase elevada e/ou enzimas hepáticas e cardiotoxicidade (arritmias, depressão do miocárdio, insuficiência cardíaca, alterações no ECG, parada cardíaca). A incidência de efeitos adversos aumenta com a idade, e a droga será interrompida se os doentes desenvolverem cardiotoxicidade.

Alternativas incluem azoles (por exemplo, fluconazol, itraconazol). Outra alternativa é a miltefosina. Efeitos adversos com miltefosina incluem náuseas, vômitos, aumento da aminotransferase transitória e tonturas, sendo contra-indicada durante a gravidez.

A leishmaniose cutânea difusa é relativamente resistente ao tratamento.


Tratamento da leishmaniose mucosa

O tratamento ótimo é incerto. Historicamente, tem sido utilizado antimônio pentavalente. Outra opção é anfotericina ou anfotericina desoxicolato uma vez por dia ou em dias alternados, durante 8 semanas. Estudos recentes sugerem que miltefosina pode ser eficaz.


Tratamento para leishmaniose visceral

Anfotericina B lipossomal é normalmente usada. Outros preparados de anfotericina associados com lípidos têm sido usados com êxito, mas são menos estudados. Pacientes imunocompetentes recebem anfotericina B lipossomal uma vez por dia durante 5 dias, e depois uma vez por dia entre o 14º e 21º dia. Maiores doses e regimes mais longos são utilizados em pacientes com AIDS. A terapia anti-retroviral pode ajudar a restaurar a função imune, reduzindo a probabilidade de recaída.

Compostos de antimônio pentavalente podem ser usados para tratar a leishmaniose visceral na América Latina. A dosagem é administrada uma vez por dia durante 28 dias.
A resistência aos medicamentos é um problema crescente com antimoniais, particularmente na Índia em pacientes com leishmaniose visceral. Em tais casos, a miltefosina tomada uma vez por dia durante 28 dias tem sido eficaz. Outra alternativa é o desoxicolato de anfotericina B, uma vez por dia durante 15 a 20 dias ou em dias alternados durante até 8 semanas. Paromomicina uma vez por dia, durante 21 dias, tem sido usada para tratar estirpes resistentes na Índia.


Prevenção de leishmaniose

Para a prevenção, deve promover-se tratamento adequado dos casos numa área geográfica onde os seres humanos são um reservatório, devendo reduzir-se a população de vectores por pulverização de inseticida residual (que prolonga a duração da ação) em locais de transmissão interna e controlando os reservatórios não-humanos. As pessoas que vivem em áreas endêmicas devem usar repelentes de insetos contendo DEET (dietiltoluamida). Telas de insetos, mosquiteiros e roupas são mais eficazes se forem tratados com permetrina ou pyrethrum, porque as pequenas moscas da areia podem penetrar barreiras mecânicas.
Neste momento, as vacinas ainda não estão disponíveis.


O que deve lembrar sobre leishmaniose

Leishmaniose está presente em áreas dispersas em todo o mundo, sendo transmitida pela picada de flebotomíneos.
Os parasitas podem permanecer localizados na pele (leishmaniose cutânea), espalhar-se para a mucosa (leishmaniose mucosa) ou disseminar para o fígado, baço e medula óssea (leishmaniose visceral).
O diagnóstico é feito por meio de esfregaços corados pelo Giemsa, culturas ou ensaios baseados em PCR. Testes sorológicos podem ajudar a diagnosticar leishmaniose visceral em pacientes imunocompetentes, mas não são úteis em pacientes com AIDS ou com leishmaniose cutânea ou mucosa.
As pequenas lesões de pele sem complicações podem ser tratadas com calor aplicado localmente, com crioterapia ou com paromomicina tópica ou estibogluconato de sódio intralesional.
O tratamento sistémico para a leishmaniose visceral inclui anfotericina B lipossomal (tipicamente), estibogluconato de sódio e miltefosine.
A resistência aos medicamentos antimoniais é um problema crescente, especialmente na Índia.

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